Dietas e Emagrecimento

Entre doença celíaca e síndrome do intestino irritável: A "Terra de Ninguém" da sensibilidade ao glúten

Elena F. Verdu , David Armstrong , Joseph A. Murray

Tradução: Google Tradutor

Resumo:

O repertório de problemas gastrointestinais (GI) tem muitos sintomas, no entanto, as etiologias e mecanismos subjacentes à geração de sintomas e percepção são diversos e, em muitos casos, desconhecidos. Esta revisão examina a evidência clínica e experimental e explora a suposta relação entre a sensibilidade ao glúten (SG) e a geração de sintomas gastrointestinais. Explora-se a hipótese de que, em uma proporção de pacientes, SG tem sintomas semelhantes aos da desordem funcional do intestino (DFI). Propomos um modelo para investigar e compreender a indução de sintomas gastrointestinais e disfunção pelo glúten na doença DFI. Nós supomos que, mesmo na ausência da doença celíaca, o glúten pode induzir sintomas semelhantes à DFI. Discute-se a hipótese de que a SG e a síndrome do intestino irritável (SII) pós-infecciosa fornecem dois gatilhos que podem explicar, pelo menos, parte do espectro que constitui a SII, avançando ainda mais numa compreensão do papel das respostas a fatores de mucosa luminal em ETA. Propomos que o modelo de SG em antígeno leucocitário humano (HLA) - DQ8 em ratos, permite a investigação de alterações fisiopatológicas de mucosas, que ocorrem antes do início da inflamação no intestino delgado, em uma série SG. Uma melhor compreensão de como o glúten podem causar sintomas em pessoas sensíveis irá iluminar a interação entre o genótipo de acolhimento, a dieta, e microbiota intestinal em gerar uma das condições mais comuns de problemas gastrointestinais.

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INTRODUÇÃO

O repertório de alterações gastrointestinais (GI) é finito sintomas, no entanto, as etiologias e mecanismos subjacentes a geração de sintomas e percepção são diversos e, em muitos casos, desconhecido. Os sintomas, complexos de sintomas, e as características dos sintomas são raramente, ou nunca, de diagnóstico. Distúrbios intestinais funcionais (FBD), como a síndrome do intestino irritável (SII), e dispepsia funcional (DF) são, por definição, as condições que são acompanhadas por sintomas gastrointestinais para as quais não foi identificada causa mecanicista . Esta revisão examina a evidência clínica e experimental explorando a suposta relação entre a sensibilidade ao glúten (GS) e a geração de sintomas gastrointestinais. Explora-se a hipótese de que, em uma proporção de pacientes, GS FBD provoca sintomas semelhantes. Propomos um modelo para investigar e compreender a indução de sintomas gastrointestinais e disfunção pelo glúten na doença FBD e orgânicos. Nós supomos que, mesmo na ausência de totalmente desenvolvida doença celíaca, o glúten pode induzir sintomas semelhantes a FBD. Uma melhor compreensão de como o glúten podem causar sintomas em pessoas sensíveis irá iluminar a interacção entre o genótipo de acolhimento, a dieta, e microbiota intestinal em gerar uma das condições mais comuns GI.

DEFINIÇÕES da doença celíaca e síndrome do intestino irritável

A doença celíaca é uma condição tradicionalmente caracterizada por inflamação crônica do intestino delgado proximal, resultando em atrofia das vilosidades e má absorção que pode se desenvolver em indivíduos geneticamente suscetíveis a ingestão de glúten, as proteínas de armazenamento de trigo, cevada e centeio. A prevalência de doença celíaca nos Estados Unidos ( 1 ) e no Canadá ( 2 ) é tão elevada como 0,5-1%, semelhante aos anteriores estimativas fora da América do Norte ( 3 - 6 ).

Em contraste com a doença celíaca, SII é uma síndrome clínica definida, no mais recente consenso III Roma ( 7 ), pela presença de dor abdominal ou desconforto, pelo menos, 3 dias por mês nos últimos 3 meses, e duas ou mais outras características de sintomas: melhoria com a defecação, a associação com uma mudança no número de evacuações, e associação com uma mudança na forma ou aparência da fezes. Outros sintomas gastrointestinais, tais como inchaço e distensão, também são considerados para ser consistente com um diagnóstico de ETA, tais como a SII. Com uma prevalência de cerca de 10%, a SII é uma das doenças mais comuns GI, em nossa sociedade, impondo uma carga econômica muito alta na América do Norte ( 8 ).

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Sobreposição entre IBS e doença celíaca

Embora SII seja uma coleção de um agrupamento diversificado de sintoma-definidos síndromes, a doença celíaca também pode apresentar-se com um amplo espectro de sintomas tanto GI e não-GI, muitos dos que carregam um elevado grau de sobreposição com SII ( 9 ). Outros estudos mostram uma prevalência combinada de 4,5% de doença celíaca em pacientes com diagnóstico clínico de IBS quando os critérios de Roma I e II são utilizados ( 10 - 12 ). Uma revisão sistemática e meta-análise concluiu que a doença celíaca, diagnosticada por sorologia positiva e biópsia positiva, foi de quatro vezes mais prevalente entre os pacientes com quadro clínico de SII do que em não-SII populações ( 13 ).Finalmente, foi relatado que o teste para a doença celíaca em pacientes com diarreia predominante SII é rentável se a prevalência de doença celíaca é superior a 1% ( 14 ). Não só os sintomas da SII e sobreposição da doença celíaca, mas os estudos epidemiológicos também sugerem um maior do que por acaso associação (4-5 vezes maior risco), especialmente em pacientes que procuram cuidados de saúde (15 - 17 ).

Por convenção, um paciente com doença celíaca confirmada não é mais considerado para ter SII. Apesar disso, nunca foi determinado se a doença celíaca e SII não podem coexistir, e não há nenhuma razão para pensar que o diagnóstico de doença celíaca exclui necessariamente um diagnóstico de SII. Por uma questão de fato, Fasano et ai. ( 1 ) concluíram que cerca de 3% dos doentes com uma apresentação "clínica" de SII foram posteriormente diagnosticados com doença celíaca.

Nesta revisão, nós gostaríamos de focar no conceito emergente que o glúten induzida fisiopatologia pode constituir um fator subjacente na geração de sintomas em uma proporção de pacientes com SII - como sintomas.

O QUE É "sensibilidade ao glúten"?

Ambos os espectros patológica e clínica da doença celíaca podem variar consideravelmente de severa a sutil, e clinicamente significativos sintomas não são necessariamente restrito a esses indivíduos que manifestam a lesão clássica da mucosa ( 18 , 19 ). Ao longo desta revisão, vamos definir "sensibilidade ao glúten", como condição de algum distúrbio morfológico, imunológico, ou funcional que responda a exclusão do glúten. O conceito de SG incorpora uma variedade de cenários patológicos, imunológicos, clínicos e que foram descritos recentemente. Estes incluem diarreia sensível ao glúten, a resposta imunológica da mucosa ao glúten em familiares de doença celíaca, sorologia persistentemente positiva específica para a doença celíaca, na ausência de uma enteropatia definida, e sutis alterações imunopatológicos no intestino exposto ao glúten. Estas alterações mínimas imunopatológicos podem incluir um aumento de linfocitose intra-epitelial, aumento da deposição de IgA nas vilosidades intestinais, as mudanças na margem das microvilosidades e, talvez, um aumento dos anticorpos secretados dirigidos contra a gliadina. Tipicamente, estas alterações ocorrem em indivíduos que realizam os mesmos genótipos de antígeno leucocitario humano (HLA) associados com a doença celíaca, DQ2 e DQ8. Uma das primeiras apreciações desta parte do espectro de SG foi em familiares de doença celíaca, que, apesar de não terem atrofia das vilosidades, frequentemente tinham evidência de resposta imune ao glúten, tais como aumento da resposta rectal ao glúten em irmãos de pacientes com doença celíaca ( 20). Se apoia o conceito de que a SG, uma resposta imune anormal ao glúten, pode ocorrer na ausência da enteropatia, que caracteriza a doença celíaca ( 19 - 21 ). Por outro lado, um estudo determinou que oito em cada dez pacientes com sintomas sugestivos de doença celíaca mostraram lesões mínimas nas mucosas (Marsh I ou II), ambos os sintomas e lesões incipientes da mucosa, melhoraram depois de uma dieta livre de glúten. Todos estes doentes realizaram os marcadores genéticos HLA-DQ2 ou DQ8 associadas com a doença celíaca ( 22 ). Um outro estudo que investigou o papel da histologia no diagnóstico da SG foi determinado que 12 dos 28 pacientes com linfocitose intraepitelial tinhaa SG com base em uma resposta sintomática a uma dieta sem glúten ( 23 ). Na sua primeira fase, SG pode se manifestar com anticorpos anti-gliadina no aspirado jejunal na ausência de quaisquer alterações histológicas ( 24 ) ou depósitos de IgA em biópsias duodenais ( 25 ). SG também inclui indivíduos que, não obstante a ausência de anticorpos circulantes a transglutaminase de tecido (tTG), mostram um infiltrado linfocítico na mucosa, após o desafio com glúten ( 20 , 26 ). Sem atrofia das vilosidades, os pacientes com uma resposta sintomática a uma dieta livre de glúten, que não apresentam respostas tTG sorológicos que caracterizam a doença celíaca, são diagnosticados como " SII glúten-sensível", principalmente na presença de marcadores genéticos para a doença celíaca ( Figura 1 ). Um estudo investigou 102 pacientes com SII, predominante com diarreia, que tinham biópsia normal ou aumento da contagem de células intraepiteliais e sorologia negativa para a doença celíaca. Ao todo, 58% dos pacientes com SII, carregando os alelos HLA-DQ2 também tiveram IgA positivo anti-gliadina e anti-tTG no aspirado duodenal e IELS mais elevados, em comparação com apenas 15% dos pacientes com SII negativo para HLA-DQ2( 27 ). Um estudo subsequente identificou "SII glúten-sensíveis" pacientes com base nas respostas ao desafio sintomático de glúten ou de retirada e de concluir-se que respondem a uma dieta isenta de glúten, são mais propensos a apresentarem HLA- DQ2 ( 28 ). Existem indivíduos que têm a infiltração da camada superficial do epitélio do duodeno com linfócitos (linfócitos intra-epiteliais), também chamada duodenosis linfocítica (LD). A maioria dos pacientes (50-80%), que têm LD não têm a doença celíaca, ou ainda pertencem ao espectro de SG, e no entanto o papel de LD nestes pacientes sintomáticos é incerto ( 29 , 30 ). Porque LD ocorre nos indivíduos não-sensível ao glúten é desconhecido, mas pode ser uma reação de alguns outros antigénios luminais como Helicobacter pylori ( 22 ). Manejo clínico de pacientes SG é incerto, pois não há até o momento diretrizes terapêuticas claras. Pessoas sensíveis so glúten, que têm os sintomas da SII e anticorpos IgG para o glúten, são órfãos, vivendo em terra de ninguém, nem reconhecido por especialistas em doenças funcionais, nem por especialistas em doença celíaca.

Figura 1

O espectro da doença celíaca inclui indivíduos com predisposição genética e sensibilidade ao glúten, doença celíaca, e as suas complicações. Desconhece-se se uma parte dos indivíduos glúten-sensíveis sem a doença celíaca, não vai progredir para DC ...

Mecanismos subjacentes GERAÇÃO sintoma em SII

Factores psicológicos são considerados importantes para a patogénese da SII ( 31 ), embora a ocorrência de SII em algumas circunstâncias, tais como infecções agudas após entéricos, sugere que mecanismos periféricos são importantes, na ausência de gatilhos psicológicos ( 32 - 37 ) . Disfunção neuromotora tem sido proposta como um mecanismo para geração de sintoma, numa proporção de pacientes com SII (para uma revisão, ver Spiller ( 38 )). Anormais pequenos padrões motores intestinal parece ser ligeiramente aumentado de cerca de 30% em controles saudáveis ??e cerca de 40% em pacientes com SII ( 39 ). Cólon alta amplitude das ondas de pressão propagadas foram relatados para ser duas vezes mais freqüente em pacientes com SII comparados com os controles ( 40 ). Existe agora evidência considerável de que a inflamação de baixo grau persistente desempenha um papel importante na patogénese da SII ( 33 - 35 ). A questão que se coloca é o que impulsiona baixo grau de inflamação intestinal em pacientes com distúrbios funcionais gastrointestinais. Até 30% dos pacientes desenvolvem inflamação de baixo grau persistente e sintomas de SII, após uma infecção gastrointestinal ( 32 - 36 ) e o papel de sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado foi levantada ( 37 ). O papel de outros fatores na gênese do baixo grau de inflamação e os sintomas da SII - como continua a ser uma questão de conjectura. No entanto, existem numerosos relatos de alimento induzida pelo agravamento da SII e melhora após exclusão dietética ( 41 - 44 ). Zar et al. ( 45 ) relataram a presença de anticorpos IgG4 de trigo em 60% dos doentes com SII em comparação com 27% dos controles saudáveis. Outro estudo explorando o efeito da restrição alimentar com base na presença de anticorpos IgG circulantes contra nutrientes. A dieta do tratamento excluídos alimentos a que o paciente tinha anticorpos IgG. A dieta de placebo eliminada a mesma quantidade de alimentos, mas não aqueles para os quais os pacientes tinham anticorpos IgG. Os pacientes que aderem à dieta verdadeiro experimentado redução de 10% maior na severidade dos sintomas do que aqueles na dieta sham. Além disso, a reintrodução do alimento que tinha sido pedido para eliminar os sintomas pioraram em 83% dos pacientes na dieta verdade em comparação com 31% dos pacientes na dieta farsa. Estes resultados sugerem que uma reação imune a alimentos específicos podem ocorrer em alguns pacientes com SII. Os mecanismos são desconhecidos, mas eles diferem de alergia alimentar clássica (Tipo I-mediada) ( 46 ).

Assim, existem razões para pensar que uma resposta imune mediada por determinados constituintes alimentares, tais como o glúten, podem ser responsáveis ??pela geração de sintomas semelhantes a SII em indivíduos susceptíveis. Pacientes com SII freqüentemente relatam exacerbação ou desencadeamento de sintomas pela ingestão de alimentos específicos que são frequentemente implicados. No entanto, estudos controlados de eliminação ou a retoma muitas vezes não objetivamente confirmou a suspeita dos pacientes ( 47 ). A relevância ou importância deste mecanismo na população geral de indivíduos com sintomas semelhantes aos da SII é desconhecida. Por um lado, não se sabe qual a percentagem do normal, população assintomática tem elevados de anticorpos IgG ligadas à alimentação. Pode ser que a relacionada com os alimentos anticorpos medeiam sintomas apenas em uma proporção de indivíduos, ou por causa do tipo de resposta imune ou por outros fatores, tais como o aumento da sensibilidade visceral, em indivíduos susceptíveis. Por outro lado, não se sabe porque os indivíduos com sintomas da SII e elevados títulos de anticorpos IgG glúten relacionados não relatam, mais freqüentemente, que o trigo ou glúten contribui para os seus sintomas. Neste último caso, é possível que a ubiquidade e diversidade de alimentos contendo glúten-permeando a dieta ocidental tornam muito difícil para estes indivíduos identificar especicamente o glúten como uma causa dos seus sintomas. Além disso, pode haver diferenças genéticas, fisiológicas e adaptativas entre indivíduos no que respeita às suas respostas a diferentes nutrientes ( 48 ), e tendo em conta a heterogeneidade de sintomas semelhantes a SII, subconjuntos de pacientes podem ser identificadas nos quais os sintomas são agravados por um componente do alimento em particular e imunologicamente distintas, tais como glúten ( Figura 2 ).

Figura 2

Detalhamento dos motivos subjacentes à fisiopatologia da gastrointestinais (GI) sintomas.

Possíveis mecanismos PARA EXPLICAR SII - como sintomas nos indivíduos GS

Tal como acontece com SII, os mecanismos patogénicos subjacentes à geração dos sintomas em pacientes de SG (sem má absorção e doença celíaca clássica) são pouco compreendidos. E articulação de SG e SII é altamente polêmico, a suposição está sendo feita que SII e intolerância alimentar imune mediada são duas distintas entidades biológicas. No entanto, o SII como um descritor clínico pode refletir uma série de entidades biológicas. É possível que, numa proporção de pacientes que apresentam sintomas de SII, SG e, na verdade, intolerâncias alimentares, fornecem um mecanismo para geração de sintomas ( Figura 3 ). SG pode contribuir para a geração de anormalidades neuromotoras do intestino, um mecanismo proposto para a geração dos sintomas em distúrbios funcionais gastrointestinais? Ambos submucoso e mioentérico intrínsecas neurónios aferentes são colinérgica em roedores e humanos ( 49 ,50 ). Anormais funções sistémicas parassimpático e simpático, assim como alterações da motilidade intestinal foram relatados em doença celíaca totalmente evoluida ( 51 , ??52 ). Células sensoriais de transdutor, tais como células enterocromafins no epitélio intestinal libertação de 5-HT que ativam intrínsecas sub-mucosas e mientérico neurónios aferentes ( 53 , 54 ). Há evidência funcional e electrofisiológica forte que mioentéricos intrínsecos neurónios aferentes primários estão envolvidos em respostas mecano-quimiossensíveis e no trato GI ( 55 - 57 ). Expressão reduzida do transportador de serotonina (SERT), necessário para terminar a acção da 5-HT no intestino, pode ser induzida em condições inflamatórias tais como a colite ulcerativa ( 58 ). Vários estudos em pacientes com SII detectaram baixo grau alterações inflamatórias envolvendo CD3 ⁺ , células mastro ( 59 - 61 ), e reduziu a expressão da mucosa do SERT ( 58 ). A produção de serotonina em excesso, em resposta a uma refeição de hidratos de carbono foi também descrito e pode ser um mecanismo de sintomas dispépticos em doença celíaca ( 62 ). Atividade 5-HT prolongada, devido à atividade SERT reduzido, seria esperado que levam à ativação de vias aferentes, a acetilcolina aumentou (Ach), liberação e ativação de peristáltica e reflexos de secreção, que pode afetar a função intestinal e geração de sintoma. A indução da libertação de ACh por aumento de glúten proporciona um mecanismo putativo para explicar a presença de sintomas de uma proporção de doentes com sensível ao glúten-IBS. Até à data, estes estudos não têm sido realizados em pacientes SG sem doença celíaca.

Figura 3

A apresentação clínica da síndrome do intestino irritável (SII) não constitui um diagnóstico específico. Sensibilidade ao glúten (SG), pode ser um dos mecanismos subjacentes à geração de sintomas e não necessariamente pertencem ao espectro da doença celíaca ...

SG pode conduzir baixo grau de inflamação na ausência de doença celíaca ostensiva e atrofia intestinal? A mucosa intestinal é um portal para antígenos alimentares e microbianos, e exposição a fatores ambientais num hospedeiro geneticamente predisposto podem contribuir para as respostas imunes anormais ( 63 , 64 ). Assim, a função de barreira alterada pode ser um passo fundamental na facilitação das respostas de acolhimento que sustentam as manifestações clínicas do espectro SG. Na doença celíaca ativa, permeabilidade intestinal é elevada e correlaciona-se com o grau de atrofia das mucosas ( 65 ). Gliadina induz disfunção da junção intercelular apertado (TJ), através da libertação de zonulina, o homólogo de mamífero de toxina microbiana occludens zonula (zot), ( 66 ) que conduz a uma abertura sustentada da TJ em doença celíaca mas não no epitélio saudável. Outros têm sugerido uma maior absorção transcelular de gliadina, apontando para um transporte intestinal anormal de IgA-gliadina complexos através de sobre-expressão do receptor de transferrina CD71 em doença celíaca ( 67). Apesar de os estudos que sugerem que os genes variantes em TJ podem contribuir para a patogénese da doença celíaca, as alterações fenotípicas descritas acima foram apenas detectados em doença celíaca ativa, argumentando contra um defeito epitelial constitutiva. Tem sido sugerido que, em pacientes com doença celíaca, péptidos da gliadina uma vez imunotóxico ter penetrado através da mucosa aberta TJ ou por uma via transcelular, estimula macrófagos da lâmina própria. Interacção com os macrófagos de gliadina provoca uma libertação MyD88-dependente, mas TLR2 e TLR4-independente de zonulina através de um meio de citocinas pró-inflamatórias ( 68 ). Macrófagos peritoneais foram mostrados para liberar quimiocinas, tais como RANTES e TNF-? quando estimulado por fragmentos de péptidos da gliadina, mas não quando estimulada por outras proteínas de alimentos ( 69 ). Derivados de monócitos humanos de células dendríticas (CDs) estimuladas por gliadina também foram mostrados para liberar quimiocinas e citocinas, principalmente IL-6, IL-8, MCP-1, MCP-2, macrófago derivado de quimiocina, e RANTES ( 70 ). Ainda não é claro se a disfunção da barreira intestinal em hospedeiros SG é controlada por um efeito direto da gliadina em TJs ou por subsequente ativação de células imunes inatas. É interessante notar que o aumento da permeabilidade intestinal também tem sido descrita em primeiro grau saudáveis-parentes de pacientes com doença celíaca ( 71 ) e em doentes sem doença celíaca mas com cirrose biliar ( 72 ), uma doença auto-imune que se associa com a doença celíaca com base no HLA haplotipos ( 73 ). Em indivíduos com doença celíaca não, monócitos de HLA- DQ2 ⁺ , mas não a HLA-DQ2 -indivíduos, libertam espontaneamente IL-8. Monócitos de HLA- DQ2 ⁺ libertação pessoas de duas a três vezes mais IL-8 do que os monócitos de HLA- DQ2 pessoas ( 74 ). Além disso, a co-incubação de gliadina com IFN-? aumenta ainda mais a supra-regulação da densidade superficial e percentagem de células que expressam de células T moléculas co-estimulatórias CD 80, CD 86, CD 83 e CD 40, sugerindo um efeito sinérgico de gliadina e IFN-? sobre a activação de células imune inato ( 74 ). Estes resultados sugerem que, em indivíduos com doença celíaca não que são HLA-DQ2 ⁺ , células inatas apresentar um estado de activação aumentada comparado com sujeitos que são HLA- DQ2 ^- . Os efeitos imunomoduladores de glúten pode, em parte, estender-se a outros cereais que induzem IL-10 a partir dos monócitos do sangue periférico através de um mecanismo dependente de TLR4 provável que mimetiza os efeitos de LPS ( 75 ). Tomados em conjunto, os resultados são consistentes com a hipótese de que a gliadina pode induzir alterações mínimas da mucosa manifestando-se como um aumento da permeabilidade intestinal e a activação de células imune inato.

LIÇÕES aprenderam usando um modelo de camundongo transgênico da GS

Em ratinhos não transgénicos, a sensibilização com glúten não para provocar uma lesão de células T mediada por atrófica ( 76 - 79 ). Como HLA DQ2 e DQ8 moléculas desempenham um papel central na doença celíaca, modelos para SG usando ratos transgénicos que expressam apenas humano classe II (DQ8 ) e moléculas CD4 (DQ8/HCD4 4) foram desenvolvidos ( 80 ). Ratinhos transgénicos HLA representa mais um passo para o sistema humano do que os ratos convencionais, porque as moléculas de MHC de nestes ratinhos transgénicos são as mesmas envolvidas na doença humana. Células T de sensibilizados HLA- DQ8 e HLA- DQ8 / HCD4 camundongos mostram proliferação aumentou quando incubadas com gliadina. Nós mostramos que os dois braços do sistema imune inato e adaptativo, são activados em DQ8 e DQ8 / HCD4 quando sensibilizados para gliadina e que essas respostas não foram observadas no transgénicos controles negativos (C57BL6), controlos de haplótipos (HLA-DQ6), ou DQ8ratinhos sensibilizados com albumina de soro bovino ( 81 ). No entanto, mesmo na presença de DQ8 genes, a imunização com gliadina não conduz à atrofia das vilosidades ( 81 , 82 ). A falta de enteropatia atrófica significativo pode indicar que os factores para além da exposição a susceptibilidade genética e gliadina são necessários para a expressão total da doença ( 73 ).

Este modelo fornece insights sobre os mecanismos subjacentes à relação entre SG e alterações funcionais que podem explicar o desenvolvimento de sintomas gastrointestinais. Sensibilização glúten de DQ8 ratos aumento da liberação de acetilcolina pelo plexo mioentérico após in vitro estimulação do nervo. ACh é um neurotransmissor principal envolvido no controlo da motilidade do intestino, função secretomotor e permeabilidade intestinal ( 83 , 84 ). Libertação de ACh pelo plexo mientérico é semelhante em SG e controle DQ8 ratinhos após cloreto de sódio (KCl) a estimulação, sugerindo uma alteração funcional na libertação do neurotransmissor, em vez de uma mudança de produção ou de armazenagem ( 81 ). O aumento da libertação de ACh é acompanhada por hipercontratilidade in vitro (81 ) e dismotilidade in vivo , caracterizado por o aumento da incidência de retroperistalsis e o esvaziamento gástrico. Os mecanismos precisos subjacentes à indução da libertação de ACh em aumento sensível ao glúten ratinhos permanecem por ser elucidados, mas poderia ser devido à alteração das vias de detecção de nutrientes em indivíduos sensibilizados.

Desafio gliadina-sensibilização e oral faz com que a função de barreira alterada em DQ8 ratinhos ( 81 ,85 , 86 ). É provável que a integridade da barreira intestinal é uma determinante crítica da exposição do sistema imune da mucosa aos antígenos alimentares e microbiana, e da subsequente activação de respostas efectoras, incluindo aqueles que ocorrem na ausência de atrofia das vilosidades. Experiências sobre GS DQ8 / HCD4 ratos sugerem que a alteração da barreira intestinal pela administração crónica de baixa dose de indometacina leva a lesão celular epitelial mais severa, caracterizada por estrutura mitocondrial e TJ alterada. Os resultados também mostram a indução de dysbacteriosis intestinal e perda de ignorância sistémica para bactérias comensais GS em ratos tratados com indometacina ( 85 ).Estudos clínicos têm relatado a presença de respostas sorológicas a antígenos bacterianos e microbiana em pacientes com doença celíaca ( 87 - 89 ). Um estudo epidemiológico recente determinou que o consumo de não-esteróides anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) é um factor de risco para o desenvolvimento de SII ( 90 ). Os resultados levantam a hipótese de que o efeito de SG na geração sintoma num hospedeiro geneticamente predispostos pode ser potenciado por factores ambientais que afectam a barreira intestinal e promover o baixo grau de inflamação e lesão celular intestinal.

Assim, combinando as observações clínicas que suportam a indução sensível ao glúten de sintomas gastrointestinais e síndromes em seres humanos, juntamente com os nossos estudos sobre os mecanismos de glúten sensibilizadas ratos humanizados, propomos um modelo testado em HLA- DQ8 ratos que reproduz as alterações da mucosa relatados em indivíduos com GS leve ao invés de doença celíaca clássica. O modelo inclui a susceptibilidade genética, de baixo grau da mucosa alterações inflamatórias, e permite a investigação de gatilhos putativos, para além do glúten, tais como NSAIDs ou de infecção, disfunção da barreira, e os antigénios microbianos.

Implicações para a gestão de PACIENTES SG com sintomas semelhantes a SII

Dietas de evasão são difíceis e podem representar importantes desafios socioeconômicos para os pacientes. Além disso, alguns países que reembolsam os pacientes para alimentos sem glúten exigem biópsia de confirmação da doença celíaca para justificar subsídios do governo para alimentos sem glúten ( 16 , 17 ). Por isso, é crucial que uma abordagem racional para a prescrição de uma Dieta Isenta de Glúten seja realizada ( Tabela 1 ). Em pacientes sintomáticos com enteropatia mínimo e sorologia específica para a doença celíaca, um período experimental da dieta sem glúten pode ser considerada. Nos doentes com enteropatia mínima mas sorologia negativa, um certo número de abordagens são razoáveis. Genotipagem HLA poderia ser realizada, e se eles carregam os haplótipos de risco DQ2 ou DQ8 e não têm outra causa facilmente tratável, um julgamento de uma dieta isenta de glúten com acompanhamento cuidadoso e, possivelmente, rebiópsia após um período de 3-6 meses para documentar a recuperação pode ser útil. Prova máxima da SG pode exigir um novo desafio e biópsia, embora muitos pacientes vão diminuir o desafio. Alternativamente, os pacientes podem eleger a ser seguido para ver se a progressão ocorrerá como pode ser comum em indivíduos tTG ( Figura 4 ). Aqueles pacientes com IELS aumentado, mas sorologia negativa e carecendo de tipos HLAassociados à doença celíaca, são menos propensos a se beneficiar, mas, informalmente, podem perceber algum benefício subjetivo ( 30 ).

Figura 4

Algoritmo para o manejo de pacientes com sintomas semelhantes a SII e mudança histológica mínima. GFD, dieta sem glúten; IBS, síndrome do intestino irritável; TTG Ab, anticorpo transglutaminase tissular.

Tabela 1

Proposta de gestão de pacientes com SII sintomas semelhantes e histologia mínimo

RESUMO E CONCLUSÕES

Esta avaliação destina-se a destacar a relação entre a doença celíaca, SII, e SG, bem como para enfatizar uma série de questões específicas:

"SG" é definida por uma ou mais de uma, variedades de manifestações imunológicas, morfológicos, ou sintomáticas que também podem ser compartilhados por doença celíaca e SII.
Embora SG e doença celíaca clássica possam compartilhar uma etiologia comum, a sensibilidade ao glúten não preenche os critérios de diagnóstico para a doença celíaca.
Embora SG e SII possam compartilhar sintomatologia comum, SG, por definição, não é SII.
Opções terapêuticas bem sucedidas têm sido difíceis de desenvolver em SII, devido à falta de alvos farmacológicos e até uma estrutura concebida para os mecanismos patogénicos subjacentes.
O papel da inflamação persistente sutil em causa os sintomas da SII pós-infecciosa tem servido como um modelo protótipo para a ligação do intestino respostas imunitárias para os sintomas de SII, mas provavelmente representa apenas um subgrupo de pacientes com SII.
Recentes observações clínicas suportam SG como um mecanismo subjacente à geração de sintomas gastrointestinais, que de outro modo seriam consideradas diagnóstico de SII.
O modelo animal de SG em HLA- DQ8 em ratos reproduz os efeitos relatados em indivíduos com SG suave, em vez de doença celíaca clássica, como o neuromotor e anormalidades da barreira ocorre na ausência de atrofia da mucosa.
O modelo animal de SG em HLA- DQ8 em ratinhos permite a investigação de alterações fisiopatológicas da mucosa que ocorrem antes do início da inflamação em pleno desenvolvimento, em um hospedeiro SG.
Sensibilidade ao glúten e SII pós-infecciosa proporcionam dois gatilhos que podem explicar, pelo menos, parte do espectro que constitui SII, avançando ainda mais numa compreensão do papel das respostas a fatores de mucosa luminal em ETA.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3480312/

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